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        技術中心

        濕法制粒技術在顆粒劑的應用改進

        信息來源: | 發布日期: 2015-05-08 00:00:00 | 瀏覽量:3543284

        摘要:

        首先是粘合劑中的液體將藥物粉末表面潤濕,使粉粒間產生粘著力,然后在液體架橋與外加機械力的作用下制成一定形狀和大小的顆粒,經干燥后^終以固體橋的形式固結。濕法制粒主要包括制軟材、制濕顆粒、濕顆粒干燥及整粒等過程。

        1.濕法制粒機理
          首先是粘合劑中的液體將藥物粉末表面潤濕,使粉粒間產生粘著力,然后在液體架橋與外加機械力的作用下制成一定形狀和大小的顆粒,經干燥后^終以固體橋的形式固結。濕法制粒主要包括制軟材、制濕顆粒、濕顆粒干燥及整粒等過程。
        2.影響濕法制粒的因素
          與原輔粒性質、粘合劑的選擇、制粒攪切時間、篩網、干燥設備等因素有關。
          2.1原輔料性質
          2.1.1粉末細、質地疏松,干燥及粘性較差,在水中溶解度小;選用粘性較強的粘合劑,且粘合劑的用量要多些。
          2.1.2在水中溶解度大,原輔料本身粘性較強;選用潤濕劑或粘性較小的粘合劑,且粘合劑的用量相對要少些。
          2.1.3對濕敏感,易水解;不能選用水作為粘合劑的溶劑,選用無水乙醇或其它有機溶媒作粘合劑的溶劑。
          2.1.4對熱敏感,易分解;盡量不選用水作為粘合劑的溶劑,選用定溶度的乙醇作粘合劑的溶劑,以減少顆粒干燥的時間和降低干燥溫度。
          2.1.5對濕、熱穩定;選用成本較低的水作為粘合劑的溶劑。
          2.2潤濕劑和粘合劑
          2.2.1潤濕劑(moisteningagents):使物料潤濕以產生足夠強度的粘性以利于制成顆粒的液體。潤濕劑本身無粘性或粘性不強,但可潤濕物料并誘發物料本身的粘性,使之能聚結成軟材并制成顆粒。如:蒸餾水、乙醇。凡藥物本身有粘性,但遇水能引起變質或潤濕后粘性過強以致制粒困難,濕度不均、使干燥困難或制成的顆粒干后變硬,可選用適宜濃度的乙醇作潤濕劑。乙醇濃度視藥物的性質和環境溫度而定,一般為30%-70%或更濃。從一定程度上說,乙醇是一種分散劑,降低顆粒之間的粘性,使粘性過強的物料容易成粒。
          2.2.2粘合劑(adhesives):能使無粘性或粘性較小的物料聚集粘結成顆?;驂嚎s成型的具粘性的固體粉末或粘稠液體。如聚維酮(PVP)、羥丙甲纖維素(HPMC)、羧甲纖維素鈉(CMC-Na)、糖漿等。
          2.2.2.1聚維酮(PVP):白色或乳白色粉末,無毒,熔點較高,對熱穩定150℃變色),化學性質穩定,能溶于水和乙醇成為粘稠膠狀液體,為良好的粘合劑。PVP有不同規格型號,常用PVPK30作粘合劑,其常用濃度為3%-15%。如:PVPK30在阿奇霉素顆粒劑中用作制粒的粘合劑,其濃度為5%。
          2.2.2.2糖漿蔗糖的水溶液,其粘性較強,適用于質地疏松、彈性較強的植物性藥物及質地疏松和易失結晶水的化學藥物,常用其50%-70%(g/g)的水溶液。當蔗糖濃度高達70%(g/g)時,在室溫時已是過飽和溶液,只能在熱時使用,否則易析出結晶。
          2.2.2.3羧甲纖維素鈉(CMC-Na):常用濃度為1%-2%。在藥劑中應用^多的是取代度等于0.7的產品,在水中可溶,在有機溶媒中兒乎不溶,可溶于40%的乙醇液。
          2.2.3粘合劑的選擇
          2.2.3.1粘合劑的選擇與原輔料本身的性質、粘合劑的溶媒、混合時間、粘合劑濃度有關:如原料粉末細,質地疏松,在水中溶解度小,原料本身粘性差,粘合劑的用量要多些。反之,用量少些。
          2.2.3.2當輔料在處方中的用量占80%以上時,在不影響主藥性質的前提下,應重點考慮輔料的特性來選用粘合劑。如用蔗糖作輔料,其用量達到80%以上時,就要考慮到“蔗糖遇水粘性變得過強”的特性,選用非水溶媒來溶解粘合劑(只溶于水不溶于有機溶媒的粘合劑就不適用),降低顆粒之間的粘性,相對增強顆粒內部的粘性。如:阿奇霉素顆粒劑處方中蔗糖的比例超過80%,用95%乙醇配制5%PVPK30作粘合劑制粒時的成粒性比用20%乙醇配制5%PVPK30作粘合劑制粒時的效果好,前者一次性成??蛇_90%,后者一次性成粒只有50%。這說明同一粘合劑,選用不同溶媒時其粘性和制粒效果也不一樣。  
          2.3制粒攪切時間
          制軟材時攪切時間應適度掌握,一般憑經驗掌握,用手捏緊能成團塊而不粘手,手指輕壓又能散裂得開。攪切時間長,粘性過強,制粒困難;攪切時間短,粘性不強,成粒性不好。
          2.4篩網 
          常用的有尼龍絲、鍍鋅鐵絲、不銹鋼、板塊四種篩網。以尼龍絲篩網為^好,適用于“濕而不太粘但成粒好”的軟材制顆粒。其它篩網易有金屬屑(斷的鐵絲)或斷的不銹鋼絲帶入顆粒,影響產品質量。此外,采用搖擺式顆粒機制濕顆粒時,篩網安裝的松緊程度對顆粒質量有較大的影響:如果制粒時篩網安裝的比較松,滾筒往復轉動攪拌揉動時,可增加軟材的粘性、制得的濕顆粒粗而緊。反之,制得的顆粒細而松。所以在生產中安裝篩網的松緊要適度。
          2.5干燥及干燥設備
          2.5.1干燥是通過氣化,使濕物料中水份除去的過程。濕顆粒在干燥過程中應注意:濕顆粒應盡快干燥、嚴格控制顆粒的干燥速度、干燥過程中溫度應逐漸升高等。
          2.5.2干燥設備有廂式干燥器、噴霧干燥器、流化床干燥器(也叫沸騰干燥器)等。規模生產常用的為流化床干燥器,其特點為構造簡單,操作方便,顆粒與熱氣流相對運動激烈,接觸面積大,干燥速度快,適宜于熱敏性物料。臥式流化床干燥器適用于顆粒劑顆粒的干燥,效果好。
         3.濕法制粒技術在顆粒劑生產中的應用改進實例
          結合阿莫西林干糖漿改為顆粒劑生產時碰到的技術問題及改進方法舉例說明濕法制粒技術在顆粒中應用改進。
          3.1阿莫西林干糖漿生產工藝將原料、粉碎的輔料(主要是蔗糖)混合5分鐘,加入1%CMC-Na漿,制粒180秒,用YK-160型搖擺式顆粒機過14目不銹鋼篩網制粒,干燥,取14目以下的顆粒。 
          3.2由干糖漿改成顆粒劑遇到的問題
          3.2.1按照干糖漿的生產工藝生產,一次性制粒的粒度合格率不到30%,每次要將不合格的顆粒進行重新制粒,這樣生產一批需經反復制粒多次才能達到以上標準,既浪費工時、能源,增加生產成本;又影響產品的穩定性。
          3.2.2采用濕法制?;旌现栖洸暮笾苯佑脫u擺式顆粒劑制粒時,易堵塞篩網(不銹鋼)。曾采用過制軟材后先經沸騰干燥機干燥2分鐘后再用搖擺式顆粒劑制粒,結果出現結團,硬度大,易擠壓斷篩網。每批生產要更換大量的不銹鋼篩網。
          3.2.3制出顆粒較疏松,硬度不夠,經沸騰干燥后出現的細粉較多。
          3.2.4由于軟材粘性大,采用不銹鋼篩網制粒易出現斷裂現象,導致顆粒中混有斷的不銹鋼絲,每次出現都要停下來進行挑選,既浪費工時,又存在挑選不干凈帶來的嚴重后果。改用其它篩網勢在必行。
          3.3濕法制粒技術的改進在原處方不變的前提下進行工藝改進。
          3.3.1粘合劑的改進
          3.3.1.1.本處方中采用1%CMC-Na作粘合劑,由于其只能溶于^高濃度為43%的乙醇溶液,采用提高溶媒乙醇濃度的方法行不通。
          3.3.1.2先加1%CMC-Na,再加適量的乙醇制粒,效果不好。
          3.3.1.3曾采用先加1%CMC-Na,再加糖漿制粒,效果也不好。
          3.3.1.4因本處方中蔗糖的用量較大,遇水濕潤后粘性過強,可采用“先加乙醇潤濕分散、再加粘合劑”的方法制粒。即采用“先加乙醇潤濕分散、再加CMC-Na粘合劑、^后加糖漿”進行制粒,效果^好。
          3.3.2改用尼龍篩網因尼龍篩網適用于“濕而不太粘但成粒好”的軟材制顆粒,采用“先加乙醇潤濕分散、再加CMC-Na粘合劑、^后加糖漿”進行制粒,非常適用于尼龍篩網。解決了使用不銹鋼篩網帶來的顆粒中混有斷的不銹鋼鐵絲的問題。對于改用尼龍篩網后粘性過大不易制粒的物料基本上可采用此法,即采用“先加乙醇潤濕分散、再加粘合劑”的方法制粒來解決。
          3.3.3控制制軟材時攪拌時間通過實驗摸索出了先后加入濕潤劑、粘合劑后的攪拌時間。
          3.4阿莫西林顆粒劑生產工藝通過對濕法制粒技術的改進和生產驗證,已總結出生產阿莫西林顆粒的成熟工藝。
          3.4.1改進后工藝將原料、粉碎的輔料(主要是蔗糖)混合5分鐘,停止攪拌,加入95%乙醇,攪切120秒,加入1%CMC-Na漿至處方量,攪切至60秒,加入糖漿,攪切至120秒,用YK-160型搖擺式顆粒機過14目尼龍篩網制粒,干燥,取12-60目篩的顆粒。
          3.4.2改進后的顆粒劑生產工藝一次性制粒的粒度合格率達90%以上,較好地解決了成粒難的問題,大大提高了生產效率,且生產出的顆粒較均勻、硬度適宜,取得了較好的效果。
          3.4.3經加速試驗和留樣觀察,質量穩定,各項指標符合質量標準。

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